近幾年，美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑類藥品的安全性信息，警示此類藥品的骨折、低鎂血癥等風(fēng)險(xiǎn)以及與氯吡格雷的藥物相互作用，并修訂了藥品說明書。國家食品藥品監(jiān)督管理局針對其安全性問題進(jìn)行了分析和評估，特發(fā)布此期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員及患者在使用質(zhì)子泵抑制劑前，詳細(xì)了解本品可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　一、骨折風(fēng)險(xiǎn)

　　幾項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。為此，美國食品藥品管理局（FDA）先后對此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評估，認(rèn)為長期使用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑與髖骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果關(guān)系，目前正在計(jì)劃修訂此類藥品的說明書警示信息。

　�。ㄒ唬┕钦埏L(fēng)險(xiǎn)及證據(jù)

　　FDA計(jì)劃修訂質(zhì)子泵抑制劑說明書的決定是基于對多項(xiàng)公開發(fā)表的流行病學(xué)研究的調(diào)查分析。這些研究對使用和未使用PPI的患者進(jìn)行了比較，研究對象限制在本身無嚴(yán)重骨折風(fēng)險(xiǎn)的人群。研究發(fā)現(xiàn)長期使用PPI和較高劑量使用PPI可使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，升高的風(fēng)險(xiǎn)主要是在老年患者中發(fā)現(xiàn)的。

　　FDA未被允許查看這些研究的原始數(shù)據(jù)或記錄。根據(jù)FDA對這些文章的審查，研究設(shè)計(jì)科學(xué)，考慮了PPI的劑量和使用時(shí)間等因素，并采取恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法減少諸如年齡、性別、潛在疾病、合并用藥等因素帶來的偏差。然而，一些研究的限制性因素也使PPI與骨折的關(guān)聯(lián)性評價(jià)產(chǎn)生了困難，對這些數(shù)據(jù)的分析不能包含所有可能影響關(guān)聯(lián)性評價(jià)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，如家族史、吸煙史、體重和身高、飲酒史、節(jié)食和鈣及維生素D等的補(bǔ)充情況、OTC藥的使用情況和消化性疾病的影響等。有關(guān)PPI導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制尚不清楚， FDA認(rèn)為關(guān)于二者關(guān)聯(lián)關(guān)系需要更多數(shù)據(jù)來證實(shí)。FDA計(jì)劃分析幾項(xiàng)有關(guān)二膦酸鹽（用于預(yù)防骨折）的大型、長期、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，以評估使用了質(zhì)子泵抑制劑和未使用該類產(chǎn)品的骨質(zhì)疏松癥婦女的骨折風(fēng)險(xiǎn)�？傊�，目前已獲得的數(shù)據(jù)提示使用質(zhì)子泵抑制劑可能導(dǎo)致髖骨、腕骨、脊骨骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，并提示升高的風(fēng)險(xiǎn)可能與劑量、用藥時(shí)間相關(guān)，但風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度無法確定。FDA要求醫(yī)生在處方質(zhì)子泵抑制劑時(shí)應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。

　�。ǘ�）國內(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況

　　檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，截至2012年5月1日，尚未收到骨折的病例報(bào)告。

　　檢索世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，截至2012年5月1日，我國上市的5個(gè)PPI類藥物中，骨折相關(guān)的不良反應(yīng)共計(jì)585例次。

　　二、低鎂血癥風(fēng)險(xiǎn)

　　美國FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI3個(gè)月以上會有低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。低鎂血癥的嚴(yán)重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。因此對于需要長期治療的患者，尤其是同時(shí)合并使用其它可致低鎂血癥的藥物時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該考慮在PPI治療之前進(jìn)行血鎂檢查并在治療過程中定期檢查。

　�。ㄒ唬┑玩V血癥風(fēng)險(xiǎn)及證據(jù)

　　FDA審查了藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和定期安全性更新報(bào)告中有關(guān)長期使用PPI的低鎂血癥病例報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注了38例AERS報(bào)告和23例文獻(xiàn)報(bào)告（其中至少有8例確認(rèn)為AERS中的報(bào)告）。AERS中的病例排除了患者正在使用利尿劑的情況，文獻(xiàn)報(bào)告中有的患者使用了利尿劑，但利尿劑的改變與血鎂水平升高無關(guān)或血鎂水平升高并停用了PPI。FDA評估認(rèn)為低鎂血癥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件與長期使用PPI有關(guān)。但由于低鎂血癥不易被查覺，或低報(bào)現(xiàn)象的存在，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)無法定量分析PPI治療導(dǎo)致低鎂血癥的發(fā)生率。成人報(bào)告中，發(fā)生低鎂血癥的患者使用PPI至少3個(gè)月，但絕大多數(shù)都是在使用1年后發(fā)生的。約四分之一的病例報(bào)告顯示單獨(dú)補(bǔ)充鎂元素不能改善低鎂血癥，必須停止使用PPI。一些病例記錄了陽性去激發(fā)和陽性再激發(fā)過程（即停止使用PPI低鎂血癥好轉(zhuǎn)，再次使用PPI低鎂血癥再次出現(xiàn)）。在停止使用PPI后，血鎂水平恢復(fù)正常的中位時(shí)間為一周。再次使用PPI并再次出現(xiàn)低鎂血癥的中位時(shí)間為兩周。

　　EMA評估了歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫（EudraVigilance）和WHO藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（Vigibase）的自發(fā)病例報(bào)告以及來自醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的病例報(bào)告，認(rèn)為大多數(shù)的患者在過去幾年中均表現(xiàn)出一定的低鎂血癥癥狀，盡管該不良反應(yīng)可能較為罕見，但考慮到PPI的廣泛使用、發(fā)生低鎂血癥病例的嚴(yán)重性、以及由于醫(yī)務(wù)人員可能缺乏意識而導(dǎo)致該不良反應(yīng)診斷和治療的延遲，建議在產(chǎn)品特征概要的警告和注意事項(xiàng)中應(yīng)當(dāng)告知醫(yī)務(wù)人員如下信息：

　　1.在服用PPI至少3個(gè)月的患者中已有嚴(yán)重的低鎂血癥報(bào)告，但大部分患者是服用了1年。

　　2.低鎂血癥的嚴(yán)重表現(xiàn)形式主要為疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。但這些表現(xiàn)在初期可能是隱匿的且易被忽視的。

　　3.在多數(shù)患者中，低鎂血癥在增加鎂攝入和停用PPI后得到好轉(zhuǎn)。

　　4.對于需要長期治療的患者，特別是那些同時(shí)服用地高辛或其他可能導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)考慮在開始PPI治療前進(jìn)行血鎂濃度測定，并在治療期間定期檢查。

　　5、低鎂血癥是可能的不良反應(yīng)，發(fā)生頻率未知。

　�。ǘ�）國內(nèi)外藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況

　　檢索WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，截至2012年5月1日，我國上市的5種PPI藥物，低鎂血癥有關(guān)的不良反應(yīng)共計(jì)275例次；5種PPI相比較，低血鎂癥的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差別，在總病例報(bào)告中的比率均在0.26%-0.49%之間。

　　檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，截至2012年5月1日，有3例泮托拉唑的相關(guān)不良反應(yīng)病例報(bào)告。這三例患者分別因腦出血、輸尿管結(jié)石、腹痛等原因靜脈滴注注射用泮托拉唑鈉，出現(xiàn)低血鎂癥狀，能耐受，未做處理即自行痊愈。根據(jù)藥品說明書，這三例報(bào)告均存在超適應(yīng)癥用藥問題，用藥時(shí)間均在1周至兩周內(nèi)，雖有低血鎂癥的發(fā)生，但因用藥時(shí)間相對較短，不能判定低血鎂癥與注射用泮托拉唑鈉的因果關(guān)系。

　　三、與氯吡格雷相互作用

　　氯吡格雷是一種抗凝血藥，主要用于有心臟病史（心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的患者預(yù)防新的心臟病事件的發(fā)生。由于胃灼熱和胃潰瘍是氯吡格雷可能引發(fā)的副作用，因此使用氯吡格雷的患者可能同時(shí)使用PPI以防止或減輕相關(guān)癥狀。目前已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示服用某些PPI會降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類PPI的抑制作用并不相同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@，其他幾種產(chǎn)品的影響較弱或不明顯。

　　美國和加拿大已經(jīng)修改了氯吡格雷的說明書，提示患者應(yīng)避免合并使用對氯吡格雷的有效性具有較強(qiáng)或中等抑制作用的PPIs，如奧美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應(yīng)考慮使用不會產(chǎn)生強(qiáng)烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。

　　四、建議

　　質(zhì)子泵抑制劑是治療消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染等胃腸道疾病的有效藥品。由于患者可能需要長期用藥，因此醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)充分重視此類藥品的安全性問題，詳細(xì)了解此類藥品的不良反應(yīng)、禁忌癥、注意事項(xiàng)和相互作用。在治療前醫(yī)生應(yīng)詢問患者的既往病史（如心血管疾病等）和聯(lián)合用藥情況，將可能存在的安全性風(fēng)險(xiǎn)告知患者，為患者處方最低有效劑量的藥品，在增加劑量或調(diào)整治療方案時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

　　如果患者長期服用質(zhì)子泵抑制劑，在用藥過程中，要注意可能出現(xiàn)的骨折風(fēng)險(xiǎn)（尤其是老年患者），定期監(jiān)測血鎂水平，防止低鎂血癥的出現(xiàn)。

由于質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷存在相互作用，建議正在使用氯吡格雷類的患者在治療前，與醫(yī)生就用藥安全性問題進(jìn)行交流，以確保用藥安全。

建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)對此類藥品安全性的研究，完善藥品說明書中不良反應(yīng)和藥品相互作用等信息；加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測力度，確保產(chǎn)品的安全性信息及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)生，采取有效措施保障患者的用藥安全。